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续篇 | HER2+早期乳腺癌2018年度学术盘点来了!

乐鱼网址_首页 乳腺癌乳腺癌治疗癌症 2021-04-23 05:13

文丨马飞国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

来源丨医学界肿瘤频道

HER2+早期乳腺癌进展

四项关键研究确定了曲妥珠单抗辅助治疗HER2+乳腺癌的1年治疗标准,目前~70%的患者能够达到10年无病生存,10年总生存达到~80%[1],如何进行优化治疗是近几年来探索的方向。

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PERSEPHONE研究和PHARE研究随访结果:HER2+乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗时长

■PERSEPHONE研究

ASCO大会上公布的PERSEPHONE[2]是一项在英国进行的随机、多中心、III期临床研究,观察6个月曲妥珠单抗辅助治疗是否非劣于12个月的标准治疗。研究主要终点为无病生存(DFS,从诊断到第一次复发或任何原因导致的死亡),采用非劣效设计,预估12个月组4年DFS为80%,定义6个月组4年DFS与12个月组绝对差异小于等于3%即达到主要研究终点。

研究共纳入了英国152家中心的4089名HER2+早期乳腺癌患者,1:1随机分组接受6个月或12个月的曲妥珠单抗治疗。中位随访5.4年,12月与6月两组4年DFS分别为89.8%vs89.4%,HR为1.07(90%CI0.93-1.24,P=0.01),研究达到了预设的非劣效终点。

安全性数据显示在最开始入组的2500例患者中,6个月组心脏不良事件发生率低于12个月组,因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗的患者分别为4%和8%(P<0.0001)。PERSEPHONE成为首个曲妥珠单抗短疗程达到阳性临床研究。

■PHARE研究7.5年随访结果

PHARE研究[3]是第一个比较曲妥珠单抗6个月和12个月治疗时长的多中心、前瞻性、随机对照临床研究。采用非劣效性研究设计,预设的非劣效界值为1.15。主要终点:DFS,次要终点:总生存(OS)、无转移生存(MFS)和心脏毒性。2013年首次分析了随访3.5年结果,曲妥珠单抗12个月组和6个月组2年DFS分别为93.8%和91.1%,HR为1.28,短疗程没有达到非劣效结果[4]。

此次在SABCS大会上报告了PHARE研究随访7.5年的最终结果,主要终点DFS的HR为1.08(95%CI0.93-1.25,P=0.39),1.15的非劣效界值仍然在95%CI中。仍未能证明6个月曲妥珠单抗治疗疗效非劣于12个月。

同样是6个月短疗程治疗,PERSEPHONE研究获得阳性结果,而PHARE研究是阴性。这两项研究相似之处在于试验设计相似、入组例数;接受的化疗方案均以紫杉类、蒽环类方案为主;同为非劣效研究等。不同点在于入组人群有差异,PHARE研究和PERSEPHONE研究ER+患者分别为58%和69%;接受辅助含蒽环和紫杉类化疗患者分别为74%和48%;淋巴结阴性患者分别为55%和59%,PHARE的入组人群更高危且辅助化疗更强。同时,二者所预设的非劣效界值不同分别为1.15和1.29,以上的因素使两个相似的研究结果不同。

此外,多项短周期研究的荟萃分析验证了曲妥珠单抗1年的治疗时长在DFS和OS均优于短周期研究[5]。如何进一步探索缩短疗程的人群未来将可能从探索低危人群亚组、风险比、生物标志物和基因检测等进一步尝试。对低危人群优化早期HER2+乳腺癌的方式,降阶化疗已经获得认可,APT研究7年随访显示DFS达到93.3%,HR+和HR-的DFS分别为94.7%和90.7%[6],已经被NCCN指南据[7]的推荐用于低危患者的方案,未来如何降低化疗方案将是另一研究的方向。

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KATHERINE改变临床实践,HER2+早期乳腺癌强化治疗策略成为标准

APHINITY[8]和EXTENET[9]让高危人群的推荐方案更新为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(PH)双靶向和(或)曲妥珠单抗序贯1年来那替尼[10]。

SABCS2018年大会上公布的KATHERINE研究[11]给了我们新的启示。KATHERINE是第一个针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2+乳腺癌进行优化治疗的研究。纳入1486名HER2+乳腺癌、术前完成规定的紫杉和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗、术后病理证实乳腺或淋巴结有残存病灶的患者,1:1随机入组,分别接受14个周期的T-DM1或14个周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点为无浸润性疾病复发生存(iDFS,次要研究终点为包括第二原发非乳腺癌的iDFS、DFS、OS、无远处复发间期(DRFI)、安全性和生活质量。

入组人群中,25%患者的原发肿瘤为不可手术乳腺癌,约70%为HR+患者,46%为新辅助术后淋巴结阳性,~80%患者接受含曲妥珠单抗单靶向新辅助治疗,~19%患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗。

中位随访41个月,T-DM1组3年iDFS为88.3%,曲妥珠单抗组iDFS为77.0%,两组绝对差异为11.3%,HR为0.5(95%CI0.39-0.64,P<0.0001)。亚组分析的数据也与主要研究终点一致。对于采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗的人群,获益趋势与主要研究终点一致。目前由于OS数据还未成熟,期待长期随访结果。

与曲妥珠单抗治疗相比,T-DM1治疗组因不良事件而停药发生率略高,但与既往T-DM1的不良反应一致且总体可耐受。

这项研究将再次改变临床实践,HER2+乳腺癌患者可以从新辅助治疗后的强化治疗进一步提高获益。

近几年HER2+早期乳腺癌的治疗策略不断发生变化:

针对高复发风险的患者可采用帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗的方案,针对HR+高复发风险的患者可以选择在完成1年曲妥珠单抗为基础的方案后继续应用来那替尼1年;

如果在新辅助后仍然未达到病理完全缓解的患者可以采用T-DM1的强化治疗方案;

对于部分淋巴结阴性小肿瘤患者,可采用单周紫杉醇联合1年曲妥珠单抗的降阶治疗方案,个体治疗的选择在HER2+早期乳腺癌的治疗中得到了展示。

三阴性乳腺癌更多结果值得期待

三阴性乳腺癌(TNBC)是一类异质性较强的恶性肿瘤,因为缺少明确的靶点,目前化疗作为主要的治疗手段[12]。近年来新辅助治疗逐渐成为新药研发的重要平台[13],多项针对TNBC的新药临床研究也相继展开,包括PD-1/PD-L1抗体、铂类和PARP抑制剂,也期待后续新的结果公布进而改变临床实践[14]。

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